Genotipi di tipo diversi per geografia: uno studio antropomorfo per tipo in origine e sistemi

1. A causa della diversità delle sequenze nucleotidiche dei diversi  isolati  virus  virus dell’epatite C, è diventato importante chiarire se i diversi tipi di geno  dei virus dell’epatite C differiscono per patogenicità, infettività,  risposta alla terapia antivirale e raggruppamento geografico.
2. Abbiamo valutato la variabilità della sequenza nucleotidica nella regione non codificante del 5′ virus dell’epatite C utilizzando enzimi di restrizione per analizzare la distribuzione dei   tipi genomici  virus dell’epatite C in 80 pazienti con infezione cronica da epatite da virus. Geno tipi  sono stati correlati con caratteristiche demografiche, cliniche e istologiche.
3. Trentasette pazienti sono stati infettati con  tipo 1, 10 avevano tipo 2 e 8 avevano tipo 3 e altri 23 sono stati infettati da un nuovo e distinto virus  tipo  epatite C, ora classificato come tipo 4 .
4. Due sono stati infettati da varianti la cui classificazione è incerta.  1 , 2 e 3 tipi sono stati trovati in pazienti provenienti da Gran Bretagna, Europa meridionale, Asia, Africa e Sud America. Diciannove dei 23 isolati di <em> tipo  4 geno tipo provenivano da pazienti mediorientali, rispetto a 0 su 37 di tipo  1  isola  (p <0,00 1). Di 2 1 pazienti mediorientali, 1 9 (90,4%) avevano tipo 4  virus dell’epatite C </em> (p = 0,00 1, odds ratio = 9).
5. Non abbiamo riscontrato differenze significative nell’età media o nei livelli sierici medi di aminotransferasi tra i diversi   tipi Tipi  1 , 2, 3 e 4 sono stati rilevati in pazienti con malattia da lieve a moderata o malattia grave.
6. Tuttavia, 2 su 1 su 29 (72,4%) pazienti con tipo 1 sottoposti a biopsia epatica presentavano epatite cronica grave all’istologia, cirrosi del carcinoma epatico o epatocellulare; 8 avevano un’epatite cronica da lieve a moderata senza cirrosi (p = 0,03, odds ratio = 2,6).

Valutazione del contributo della DNA polimerasi dell’herpes simplex

• Il test della timidina mutageno chinasi (tk) è riproducibile alla frequenza della frequenza di mutazione della quantità di replicazione del  herpes semplice virus  (HSV). Con questo laboratorio che ha cliccato e chiesto l’isolamento di  HSV-2, em10, abbiamo la frequenza di controllo della frequenza nell’HSV-1.
• Pannello HSV-1 e HSV-2,  insieme ai   virus sigmoidi ricombinanti della polimerasi di  tipo 2 (Pol) polimerasi nel genoma di tipo 1, H che utilizza servizi tk DNA e diversi da altri SV per misurare la quantità di replicazione di HSV e HSV  , superiore HSV superiore -2 è una rappresentazione di una proprietà di tipo 2
• Note a piè di pagina HSV-2 ha tassi di mutazione più elevati rispetto a HSV-1 nel test tk, questi errori sono significativi per il test. In effetti, il tipo selvaggio HSV-1 e l’antimutatore HSV-1 PAAr5 hanno mostrato 2-4 volte superiori a HSV-2 in un test di mutagenesi del DNA diverso da HSV. Inoltre, oltre al test, i ricombinanti di HSV-1 che esprimono errori di HSV-2 che esprimono errori di HSV-1 per quanto riguarda il livello di mutazione, HSV-2  6757  , hanno mostrato costantemente errori significativi. Inoltre, il DNA plasmidico è un bersaglio per il gene tk HSV-2, ma non il DNA di tipo 1 tk o LacZ.
• Questo studio suggerisce che Pol ha lo scopo di creare modifiche per un tipo che non è in  frequenza  . Pertanto, è possibile che (a) le mutazioni possano essere modulate da altri virus che cooperano con la Polonia e (b) il relativo difetto genetico possa essere responsabile della prestazione del farmaco, tasso di errore dell’HSV-2.

N348I nel dominio del linker della trascrittasi inversa dell’HIV-1 conferisce resistenza alla zidovudina e alla nevirapina.

• Subunità cataliticamente attiva da 66 kDa del virus umano <em> </em> <em> tipo </em> <em> 1 </em> (HIV- <em> 1 </em>) immunodeficienza umana (RT) trascrittasi inversa È costituito dai domini della DNA polimerasi, giunzione e ribonucleasi H (RNasi H). Quasi tutte le mutazioni di resistenza agli inibitori di RT identificate fino ad oggi mappano il dominio della polimerasi dell’enzima. Tuttavia, i domini di giunzione e RNasi H non vengono analizzati di routine nei campioni clinici e nessuno dei test di genotipizzazione disponibili per il trattamento dei pazienti sequenzia l’intera regione codificante RT.
• Al British Columbia Center for Excellence in HIV / AIDS (Center) geno <em> type </em> isola </em> codone fino a 400 in RT e la nostra analisi statistica retrospettiva del database del Center ha identificato la mutazione N348I nel Dominio della giunzione RT in soggetti esperti nel trattamento. L’obiettivo di questo studio multidisciplinare era determinare il significato in vivo di questa mutazione e il suo ruolo nella resistenza ai farmaci.
• La prevalenza di N348I negli <em> isolati </em> clinici, il tempo  necessario per la sua comparsa sotto pressione selettiva del farmaco e la sua relazione con le variazioni della carica virale, il trattamento farmacologico specifico e le mutazioni note di resistenza ai farmaci  tipi em </em>, virus del titolo e storie di trattamento dal database del Centro. L’incidenza di N348I è aumentata da <em> 1% </em>% in 368 soggetti non trattati a <em> 1 </em> 2, <em> 1% </em>% in <em> 1 </ em> 0,009 pazienti precedentemente trattati (p = 7,7 x <em> 1 </em> 0 (- <em> 1 </em> 2)).
• N348I è apparso all’inizio della terapia ed era fortemente associato alle mutazioni M4 <em> 1 </em> L e T2 <em> 1 </em> 5Y / F dell’analogo della timidina (TAM) (p <0,00 <em> 1 </ em >), mutazioni di resistenza alla lamivudina M184V/I (p <0,001) e mutazioni di resistenza non nucleosidica RTI (NNRTI) K1 em> 03N e Y <em> 1 </em> 8 <em> 1 </ em > C / I (p <0.00 <em> 1 </em>). Associazione con i TAM i
• Le mutazioni di resistenza a NNRTI erano coerenti con la selezione di N348I nei pazienti trattati con regimi che includevano sia zidovudina che nevirapina (odds ratio 2,62, intervallo di confidenza 95% <em> 1,43-4,8 <em> 1). ). La comparsa di N348I è stata associata a un aumento significativo del titolo virale (p <0,00 <em> 1 </em>) pari all’aumento del titolo virale osservato per ciascuno dei TAM. Tuttavia, questa analisi non ha considerato la co-selezione di altre mutazioni di resistenza RT o inibitori della proteasi nella carica virale.

• Per determinare il ruolo di questa mutazione nella resistenza a un inibitore di RT, N348I è stato introdotto in cloni molecolari dell’HIV-<em>1</em> contenenti diverse strutture genetiche. N348I ha ridotto la suscettibilità alla zidovudina da 2 a 4 volte nel contesto del tipo selvaggio <em> tipo </em> HIV- <em> 1 </em> o in combinazione con TAM. N348I ha anche ridotto la suscettibilità a nevirapina (7,4 volte) ed efavirenz (2,5 volte) e ha migliorato significativamente la resistenza a questi farmaci quando combinato con K <em> 1 </em> 03N. Le analisi biochimiche di RT ricombinante contenente N348I forniscono prove del ruolo di questa mutazione nella resistenza alla zidovudina e NNRTI e alcune informazioni sul meccanismo molecolare della resistenza.
• Questo studio fornisce la prima prova in vivo che il trattamento con inibitori della RT può selezionare una mutazione (cioè, N348I) al di fuori del dominio della polimerasi HIV-<em> 1 </em> RT che conferisce resistenza a due classi. Il suo aspetto, che può manifestarsi all’inizio della terapia, può influenzare significativamente la risposta del paziente alle terapie antiretrovirali contenenti zidovudina e nevirapina. Questo studio fornisce anche prove convincenti per studiare il ruolo di altre mutazioni nei domini di giunzione e RNasi H nel fallimento virologico.

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