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Il blocco dei checkpoint immunitari nell’immunoterapia del cancro

Posted on Gennaio 7, 2022 By andrea Nessun commento su Il blocco dei checkpoint immunitari nell’immunoterapia del cancro

Tra gli approcci più promettenti per attivare l’immunità antitumorale terapeutica c’è il blocco dei checkpoint immunitari. I checkpoint immunitari si riferiscono a una pletora di percorsi inibitori cablati nel sistema immunitario che sono cruciali per mantenere l’autotolleranza e modulare la durata e l’ampiezza delle risposte immunitarie fisiologiche nei tessuti periferici al fine di ridurre al minimo il danno tissutale collaterale.

È ora chiaro che i tumori cooptano alcune vie del checkpoint immunitario come uno dei principali meccanismi di resistenza immunitaria, in particolare contro le cellule T che sono specifiche per gli antigeni tumorali. Poiché molti dei checkpoint immunitari sono avviati dalle interazioni ligando-recettore, possono essere prontamente bloccati da anticorpi o modulati da forme ricombinanti di ligandi o recettori. .

Gli anticorpi citotossici dell’antigene 4 associati ai linfociti T (CTLA4) sono stati i primi di questa classe di immunoterapici a ottenere l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense. I risultati clinici preliminari con i bloccanti di ulteriori proteine del checkpoint immunitario, come la proteina di morte cellulare programmata 1 (PD1), indicano opportunità ampie e diverse per migliorare l’immunità antitumorale con il potenziale di produrre risposte cliniche durature.

Cofattore di ingresso dell’HIV-1: clonazione funzionale del cDNA di un recettore accoppiato a proteine G a sette transmembrana.

Un cofattore per la fusione e l’ingresso dell’HIV-1 (virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1) è stato identificato con l’uso di una nuova strategia di clonazione del DNA complementare funzionale (cDNA). Questa proteina, denominata “fusina”, è un presunto recettore accoppiato alla proteina G con sette segmenti transmembrana.

La fusione ricombinante ha consentito ai tipi di cellule non umane che esprimono CD4 di supportare la fusione cellulare mediata da HIV-1 Env e l’infezione da HIV-1. Gli anticorpi contro la fusione hanno bloccato la fusione cellulare e l’infezione con normali cellule bersaglio umane CD4-positive. I livelli di RNA messaggero della fusione erano correlati con la permissività dell’HIV-1 in diversi tipi di cellule umane. Fusin ha agito preferenzialmente per isolati linea-tropici di cellule T, rispetto alla sua attività con isolati macrofagetropici di HIV-1.

Un sistema semplificato per la generazione di adenovirus ricombinanti.

Gli adenovirus ricombinanti forniscono un sistema versatile per studi sull’espressione genica e applicazioni terapeutiche. Riportiamo qui una strategia che semplifica la generazione e la produzione di tali virus. Un plasmide adenovirale ricombinante viene generato con un minimo di manipolazioni enzimatiche, utilizzando la ricombinazione omologa nei batteri piuttosto che nelle cellule eucariotiche.

Dopo le trasfezioni di tali plasmidi in una linea cellulare di confezionamento di mammiferi, la produzione virale viene convenientemente seguita con l’ausilio di una proteina fluorescente verde, codificata da un gene incorporato nella spina dorsale virale. Virus omogenei possono essere ottenuti da questa procedura senza purificazione della placca. Questo sistema dovrebbe accelerare il processo di generazione e test di adenovirus ricombinanti per una varietà di scopi.

Efficacia e sicurezza della proteina C attivata umana ricombinante per sepsi grave

SFONDO
Il drotrecogin alfa (attivato), o proteina C attivata umana ricombinante, ha proprietà antitrombotiche, antinfiammatorie e profibrinolitiche. In uno studio precedente, il drotrecogin alfa attivato ha prodotto riduzioni dose-dipendenti dei livelli dei marcatori della coagulazione e dell’infiammazione in pazienti con sepsi grave. In questo studio di fase 3, abbiamo valutato se il trattamento con drotrecogin alfa attivato riducesse il tasso di morte per qualsiasi causa tra i pazienti con sepsi grave.
METODI
Abbiamo condotto uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti con infiammazione sistemica e insufficienza d’organo a causa di un’infezione acuta sono stati arruolati e assegnati a ricevere un’infusione endovenosa di placebo o drotrecogin alfa attivato (24 microg per chilogrammo di peso corporeo all’ora) per una durata totale di 96 ore.
L’end point primario prospetticamente definito era la morte per qualsiasi causa ed è stato valutato 28 giorni dopo l’inizio dell’infusione. I pazienti sono stati monitorati per eventi avversi; cambiamenti nei segni vitali, nelle variabili di laboratorio e nei risultati delle colture microbiologiche; e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti contro la proteina C attivata.
RISULTATI
Sono stati trattati un totale di 1690 pazienti randomizzati (840 nel gruppo placebo e 850 nel gruppo attivato con drotrecogin alfa). Il tasso di mortalità era del 30,8% nel gruppo placebo e del 24,7% nel gruppo attivato con drotrecogin alfa.
Sulla base dell’analisi primaria definita prospetticamente, il trattamento con drotrecogin alfa attivato è stato associato a una riduzione del rischio relativo di morte del 19,4 per cento (intervallo di confidenza al 95 per cento, da 6,6 a 30,5) e una riduzione assoluta del rischio di morte di 6,1 percentuale (P = 0,005). L’incidenza di gravi emorragie è stata maggiore nel gruppo attivato con drotrecogin alfa rispetto al gruppo placebo (3,5% vs 2,0%, P = 0,06).
CONCLUSIONI
Il trattamento con drotrecogin alfa attivato riduce significativamente la mortalità nei pazienti con sepsi grave e può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento.

 

Surviving Sepsi Campaign: linee guida internazionali per la gestione della sepsi grave e dello shock settico: 2008

OBBIETTIVO
Per fornire un aggiornamento alle linee guida originali per la gestione clinica della Surviving Sepsis Campaign, “Surviving Sepsis Campaign Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock”, pubblicate nel 2004.
METODI
Metodo Delphi modificato con una conferenza di consenso di 55 esperti internazionali, diversi incontri successivi di sottogruppi e individui chiave, teleconferenze e discussioni elettroniche tra sottogruppi e tra l’intero comitato. Questo processo è stato condotto indipendentemente da qualsiasi finanziamento del settore.
METODI
Abbiamo utilizzato il sistema dei gradi di raccomandazione, valutazione, sviluppo e valutazione (GRADE) per guidare la valutazione della qualità dell’evidenza da alta (A) a molto bassa (D) e per determinare la forza delle raccomandazioni. Una forte raccomandazione (1) indica che gli effetti desiderabili di un intervento superano chiaramente i suoi effetti indesiderati (rischio, onere, costo) o chiaramente no.
Raccomandazioni deboli (2) indicano che il compromesso tra effetti desiderabili e indesiderati è meno chiaro. Il grado di forte o debole è considerato di maggiore importanza clinica rispetto a una differenza nel livello letterale della qualità dell’evidenza. Nelle aree senza un completo accordo, è stato sviluppato e applicato un processo formale di risoluzione. Le raccomandazioni sono raggruppate in quelle rivolte direttamente alla sepsi grave, le raccomandazioni rivolte all’assistenza generale del paziente critico che sono considerate ad alta priorità nella sepsi grave e le considerazioni pediatriche.
RISULTATI
Le raccomandazioni chiave, elencate per categoria, includono la rianimazione precoce diretta all’obiettivo del paziente settico durante le prime 6 ore dopo il riconoscimento (1C); emocolture prima della terapia antibiotica (1C); studi di imaging eseguiti tempestivamente per confermare la potenziale fonte di infezione (1C); somministrazione di terapia antibiotica ad ampio spettro entro 1 ora dalla diagnosi di shock settico (1B) e sepsi grave senza shock settico (1D); rivalutazione della terapia antibiotica con microbiologia e dati clinici per restringere la copertura, quando appropriato (1C); un consueto 7-10 giorni di terapia antibiotica guidata dalla risposta clinica (1D); controllo della fonte con attenzione all’equilibrio tra rischi e benefici del metodo prescelto (1C); somministrazione di rianimazione con liquido cristalloide o colloidale (1B); challenge fluido per ripristinare la pressione di riempimento circolante media (1C); riduzione della velocità di somministrazione di liquidi con aumento delle pressioni di deposito e nessun miglioramento della perfusione tissutale (1D); preferenza vasopressoria per noradrenalina o dopamina per mantenere un target iniziale di pressione arteriosa media> o = 65 mmHg (1C); terapia inotropa con dobutamina quando la gittata cardiaca rimane bassa nonostante la rianimazione con liquidi e la terapia combinata inotropa/vasopressoria (1C); la terapia steroidea a dose di stress somministrata solo in caso di shock settico dopo che la pressione sanguigna è stata identificata come scarsamente responsiva alla terapia con fluidi e vasopressori (2C); proteina C attivata ricombinante in pazienti con sepsi grave e valutazione clinica di alto rischio di morte (2B eccetto 2C per i pazienti postoperatori).
In assenza di ipoperfusione tissutale, malattia coronarica o emorragia acuta, mirano a un’emoglobina di 7-9 g / dL (1B); un basso volume corrente (1B) e limitazione della strategia della pressione di plateau inspiratoria (1C) per danno polmonare acuto (ALI) / sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS); applicazione di almeno una quantità minima di pressione positiva di fine espirazione nel danno polmonare acuto (1C); elevazione della testata del letto in pazienti ventilati meccanicamente a meno che non sia controindicato (1B); evitando l’uso di routine di cateteri arteriosi polmonari in ALI / ARDS (1A); per ridurre i giorni di ventilazione meccanica e la durata della degenza in terapia intensiva, una strategia fluida conservativa per i pazienti con ALI / ARDS accertata che non sono in shock (1C); protocolli di svezzamento e sedazione/analgesia (1B); utilizzando la sedazione in bolo intermittente o la sedazione per infusione continua con interruzioni giornaliere o alleggerimento (1B); evitare, se possibile, i bloccanti neuromuscolari (1B); istituzione del controllo glicemico (1B), mirato a una glicemia <150 mg/dL dopo la stabilizzazione iniziale (2C); equivalenza di emofiltrazione veno-venosa continua o emodialisi intermittente (2B); profilassi per trombosi venosa profonda (1A); uso della profilassi dell’ulcera da stress per prevenire il sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore utilizzando H2-bloccanti (1A) o inibitori della pompa protonica (1B); e considerazione della limitazione del sostegno ove appropriato (1D). Le raccomandazioni specifiche per la sepsi grave pediatrica includono un maggiore uso degli endpoint terapeutici dell’esame fisico (2C); la dopamina come primo farmaco di scelta per l’ipotensione (2C); steroidi solo nei bambini con sospetta o accertata insufficienza surrenalica (2C); e una raccomandazione contro l’uso della proteina C attivata ricombinante nei bambini (1B).
CONCLUSIONI
C’è stato un forte accordo tra un’ampia coorte di esperti internazionali riguardo a molte raccomandazioni di livello 1 per la migliore cura attuale dei pazienti con sepsi grave. Le raccomandazioni basate sull’evidenza riguardanti la gestione acuta della sepsi e dello shock settico sono il primo passo verso risultati migliori per questo importante gruppo di pazienti critici.

 

 

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